贝组替凡（Belzutifan，商品名Welireg）可通过抑制缺氧诱导因子HIF-2α，阻断肿瘤相关基因表达，从而有效控制特定类型肿瘤的生长。
作用机制
靶点：贝组替凡是缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）的抑制剂。
机制：HIF-2α是一种转录因子，在氧传感中发挥作用。在正常氧水平下，HIF-2α被VHL蛋白靶向降解。然而，在缺乏功能性VHL蛋白的情况下，HIF-2α会稳定和积累，转位进入细胞核与HIF-1β相互作用，形成转录复合物，诱导下游基因表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。贝组替凡通过与HIF-2α结合，阻断HIF-2α-HIF-1β相互作用，导致HIF-2α靶基因转录和表达减少，从而抑制肿瘤的生长和血管生成。
适应症
主要适应症：贝组替凡主要用于治疗与Von Hippel-Lindau（VHL）病相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤及胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。这些患者通常无需立即手术。
展开剩余55%其他适应症：贝组替凡还在研究用于其他类型的癌症，如透明细胞肾细胞癌等。对于一些非VHL相关的肾细胞癌，贝组替凡也可能展现出一定的治疗潜力，因为这些肿瘤细胞中同样可能存在HIF-2α的异常激活。
临床试验效果
VHL病相关肿瘤：在针对VHL病相关肿瘤的关键试验（代号004试验）中，贝组替凡显示出了良好的疗效。例如，在一项研究中，患者的客观缓解率（ORR）达到了49%至53%，这意味着近一半的患者在接受治疗后肿瘤出现了缩小。同时，患者的无进展生存期（PFS）也得到了显著延长，这表明药物能够有效地延缓肿瘤的进展。
晚期肾细胞癌：在另一项针对晚期肾细胞癌的III期LITESPARK-005试验中，与活性对照相比，贝组替凡可显著改善患者的无进展生存期，并观察到总生存期的改善趋势（尽管该结果未达到统计学显著性）。此外，该试验也达到了客观缓解率显著提高的次要终点。
安全性与耐受性
常见不良反应：贝组替凡使用过程中可能出现一些不良反应，包括贫血、疲劳、恶心、呕吐等。其中贫血是较为突出的不良反应，这是因为药物对正常的造血功能可能产生一定的影响。在临床试验中，部分患者出现了血红蛋白水平下降的情况，需要进行相应的监测和处理。
严重不良反应：包括缺氧、过敏反应、视网膜脱离和视网膜中央静脉阻塞等，但发生率较低。
耐受性：总体而言，贝组替凡的耐受性良好。多数患者能够耐受治疗过程中出现的不良反应，并通过支持治疗得到缓解。因副作用停药的患者比例较低。
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